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Oberbefehlshaber der Luftwaffe war seit ihrer Gründung Hermann Göring, bis dieser kurz vor Kriegsende von Adolf Hitler entlassen und durch Robert Ritter von Greim ersetzt wurde. Der Oberbefehl ging vom Reichsluftfahrtministerium aus; im April 1944 wurde dann ein Oberkommando der Luftwaffe als befehlshabende Behörde gebildet.
Wichtig für die strategische Ausrichtung der neu geschaffenen Luftwaffe war auch deren erster Generalstabschef, Walther Wever. Seit März 1935 in dieser Position, war er zuvor schon seit 1. September 1933 Leiter des Luftkommandoamtes im Reichsluftfahrtministerium und in den Anfangsjahren maßgeblich an der Entwicklung der Luftwaffe beteiligt. Am 3. Juni 1936 kam er bei einem Flugzeugabsturz ums Leben.
Während der gesamten Zeit ihres Bestehens war der Staatssekretär im Reichsluftfahrtministerium und Luftwaffenoffizier Erhard Milch (seit 1940 Generalfeldmarschall) Generalinspekteur der Luftwaffe. Nach dem Tod Wevers wurde Görings Vertrauter Ernst Udet als Nachfolger Wilhelm Wimmer zum Chef des Technischen Amtes im Reichsluftfahrtministerium ernannt. Dieser Posten wurde am 1. Februar 1939 in das neu geschaffene Amt eines Generalluftzeugmeisters umgewandelt. Udet war ein leidenschaftlicher Flieger, aber kaum ein fähiger Organisator und erwies sich auf dem Posten schnell als überfordert. Er nahm sich im November 1941 das Leben, worauf Milch bis 1944 die vakante Position des Generalluftzeugmeisters übernahm.
Ebenfalls durch Suizid aus dem Leben schied der seit 1. Februar 1939 amtierende Generalstabschef der Luftwaffe Oberst (später Generaloberst) Hans Jeschonnek, als nach den schweren Luftangriffen auf Hamburg über seine Ablösung diskutiert wurde. Sein Nachfolger wurde General Günther Korten.
